L’équipe « Homéostase protéique et cancer » (PROSAC) de l’Unité Inserm U1242 « Chemistry, Oncogenesis, Stress Signaling » (COSS) est localisée dans le Centre de Lutte Contre le Cancer Eugène Marquis (http://oss-clcc-rennes.com/research/group2/about.html). Cette équipe cherche en premier lieu à mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine d’une tumeur primaire du cerveau très agressive, le glioblastome.

 

 

 

 

Figure 1 : Le glioblastome. Gauche : image par résonnance magnétique d’un glioblastome. Droite : analyse par immunohistochimie d’une coupe de tumeur de glioblastome.

 

 

En particulier, l’équipe PROSAC focalise son attention sur un compartiment intracellulaire, le réticulum endoplasmique (RE), dont le rôle dans le contrôle de l’homéostasie protéique, calcique et lipidique est altéré dans les cellules cancéreuses. Ceci conduit à l’activation de voies de signalisation de stress spécifiques qui rendent les cellules cancéreuses non seulement plus résistantes aux traitements mais aussi capables de communiquer avec leur microenvironnement afin d’en tirer meilleur parti pour se développer encore plus rapidement. Un acteur majeur de cette voie de signalisation est la protéine IRE1.

 

 

 

 

 

Figure 2 : Le réticulum endoplasmique (RE) et la voie de signalisation du stress par IRE1. Gauche : marquage du RE par immunofluorescence et visualisation par microscopie. Droite : description de la signalisation IRE1 par son domaine catalytique RNase.

 

 

La compréhension de certains mécanismes associés au RE et en particulier à la protéine IRE1 a récemment permis d’une part de mieux caractériser les glioblastomes et d’en identifier des sous-types encore plus agressifs (Lhomond, 2018). De plus, ces études ont caractérisé IRE1 comme une nouvelle cible thérapeutique pour ces tumeurs. L’équipe PROSAC et ses collaborateurs nationaux et internationaux ont pu identifier de nouvelles drogues ciblant IRE1 qui sont actuellement dans des phases de tests précliniques et qui, à terme, pourraient entrer en phases cliniques.

 

Publications récentes de l’équipe

Lhomond S, Avril T, Dejeans N, Voutetakis K, Doultsinos D, McMahon M, Pineau R, Obacz J, Papadodima O, Jouan F, Bourien H, Logotheti M, Jégou G, Pallares-Lupon N, Schmit K, Le Reste PJ, Etcheverry A, Mosser J, Barroso K, Vauléon E, Maurel M, Samali A, Patterson JB, Pluquet O, Hetz C, Quillien V, Chatziioannou A, Chevet E. Dual IRE1 RNase functions dictate glioblastoma development. EMBO Mol Med. 2018 Jan 8. pii: e7929.

Rubio-Patiño C, Bossowski JP, De Donatis GM, Mondragón L, Villa E, Aira LE, Chiche J, Mhaidly R, Lebeaupin C, Marchetti S, Voutetakis K, Chatziioannou A, Castelli FA, Lamourette P, Chu-Van E, Fenaille F, Avril T, Passeron T, Patterson JB, Verhoeyen E, Bailly-Maitre B, Chevet E, Ricci JE. Low-Protein Diet Induces IRE1α-Dependent Anticancer Immunosurveillance. Cell Metab. 2018 Apr 3;27(4):828-842.e7.

 

Obacz J, Avril T, Le Reste PJ, Urra H, Quillien V, Hetz C, Chevet E. Endoplasmic reticulum proteostasis in glioblastoma-From molecular mechanisms to therapeutic perspectives. Sci Signal. 2017 Mar 14;10(470). pii: eaal2323.

 

Soutiens financiers

L’équipe est financée par l’Institut National du Cancer (INCa), l’Agence Nationale de la Recherche (ANR), la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), la région Bretagne et Rennes métropole, la communauté européenne, les dons faits au Centre Eugène Marquis et est soutenue par l’association la fée Viviane.

 

Descriptif général de l’approche et du projet de l’équipe

Les projets de l’équipe PROSAC visent d’une part à mieux comprendre et caractériser les mécanismes moléculaires fondamentaux de la signalisation du stress du reticulum endoplasmique dans les glioblastomes. Une fois ces mécanismes disséqués au niveau moléculaire, l’équipe en teste la pertinence physiopathologique et de ce fait identifie de nouvelles cibles thérapeutiques d’intérêt. A l’aide de modèle pré-cliniques innovants et en collaboration avec des équipes de chimistes, l’équipe PROSAC développe de nouveaux outils thérapeutiques qui sont actuellement en cours de validation.

 

 

 

 

 

 

 

 

Figure 3: Représentation schématique de l’approche développée au sein du laboratoire PROSAC.

 

Principales collaborations internationales

Pr C. Hetz, Université du Chili, Santiago, Chili

Pr A. Samali, National University of Ireland Galway, Galway, Irlande

Pr L.A. Eriksson, Université de Gothenborg, Gothenborg, Suède

Pr A. Chatziioannou, NHRF, Athènes, Grèce